中草药

［关键字］ 中草药; 组织损伤; 白细胞黏附

Leukocyte adhesion and prevention of tissue injury with traptional Chinese mepcine

KEY WORDS drugs, Chinese herbal; tissue injuries; leukocyte adhesion

白细胞跨内皮迁移至血管壁间隙是组织损伤和炎症反应的必要步骤，白细胞与血管内皮的黏附是此过程早期要紧的一步。白细胞与血管内皮黏附分子的相互用途是组织损伤和炎症反应过程的要紧分子基础［1］。炎症的要紧特点就是白细胞黏附。炎症时血管内皮细胞被激活而出现选择素分子，与白细胞膜上的配体反应，使白细胞在血管内皮上滚动。炎症性物质激活白细胞后，其表面的黏附分子受体即为激活型，血管内皮上的相应配体与白细胞对合，致使白细胞内皮细胞之间的强烈黏附，引起白细胞移动、趋化。白细胞和内皮细胞的黏附是有选择的。如急性炎症反应主如果中性粒细胞与血管壁的黏附，而慢性炎症反应则以单核细胞黏附为主。这是因为白细胞表达黏附分子的差异及细胞因子的不同调节所导致的［2］。另外，白细胞黏附功能异常将致使免疫功能降低，同样会引起炎症反应和组织损伤。中药可通过调节白细胞或内皮细胞表面黏附分子的水平来改变白细胞黏附功能，发挥抗炎用途，从而降低组织损伤。现在的研究主要集中在细胞间黏附分子1及其配体的表达上。大致分以下四个方面。

1 调节ICAM1表达，抑制白细胞内皮细胞黏附

ICAMl是免疫球蛋白超家庭的成员，广泛地表达在各种血源性和非血源性细胞的表面，如白细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、某些肿瘤细胞、上皮细胞、平滑肌细胞等，可以同意各种原因的影响而呈诱发性表达。这类诱发性原因包含致炎性细胞因子与高血压、缺氧和缺血再灌注等。ICAMl能通过与其配体β2整理素淋巴细胞功能有关抗原1和白细胞受体alpha M beta 2 /的结合而促进T细胞活化及白细胞从血管内向炎症部位浸润，能够帮助炎症和免疫反应。

缺血再灌注损伤是组织损伤的机制之一，黏附分子有哪些用途是缺血再灌注的病理分子基础，中药调节黏附分子的表达可能是治疗缺血再灌注损伤的机制之一。正常状况下，脑内ICAM1表达水平非常低；脑缺血再灌注时，脑微血管内皮细胞上ICAMl等黏附分子表达上调，介导白细胞内皮细胞黏附，促进循环白细胞迁移进入脑实质，致使炎症性脑损伤，多种抗黏附方案对脑缺血再灌注损伤均有保护用途［3］，应用ICAM1单抗亦能明显减轻缺血再灌注鼠脑组织损伤［4］，表明ICAM1在脑缺血后白细胞介导的脑缺血早期炎症损伤机制中发挥要紧用途。用灯盏花素50 mg/kg和75 mg/kg治疗，能减轻脑水肿，减少髓过氧化物酶（myeloperoxidase, MPO）活性和抑制ICAM1表达，从而减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑水肿和中性粒细胞浸润［5］。海风藤新木脂素类成分也可以通过下调ICAM1及其mRNA的表达来减轻脑缺血后的炎症性病理损害［6］。粉防己碱可抑制ICAM1 mRNA的转录和核因子κB（nuclear factorκB, NFκB）的激活，抑制脑缺血/再灌注后中性粒细胞的募集［7］。总之，中药可通过下调ICAM1及（或）其mRNA的表达来发挥脑保护用途。ICAMl也是肾脏缺血/再灌注损伤所致急性肾衰竭的一个重点介质，可能有哪些用途是强化中性粒细胞和内皮细胞间的相互用途。肾脏缺血/再灌注损伤后ICAMl表达明显升高，主要在肾小球的内皮细胞，正常肾脏表达水平较低。活血化瘀注射液Ⅰ号和丹参均可抑制肾脏缺血再灌注损伤后肾组织ICAMl的表达，使肾脏ICAMl表达水平减少［8］。ICAMl、诱生型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）和肿瘤坏死因子α均受NFκB调控［9］。参附注射液可通过抑制NFκB的活化，降低ICAM1、iNOS和TNFα表达而起到减轻再灌注期间肠黏膜损伤有哪些用途［10］。

中药还可通过调节ICAMl的表达，达成神经保护。Del等［11］证实，大鼠脑出血后，脑内嗜中性白细胞反应导致血肿周围神经细胞损伤。Gong等［12］发现脑出血大鼠血肿内及血肿周围出现炎症反应，其特点为中性白细胞和巨噬细胞浸润，小胶质细胞活化及ICAM1表达上调。经中药脑溢安（羚羊角、钩藤、三7、天竺黄、丹皮、地龙、牛膝、生地黄、大黄等）治疗12 h后，大鼠出血侧脑内ICAMl mRNA及蛋白表达明显下调，相应地区的中性白细胞浸润及神经细胞损伤也显著减轻［13］。

2 减少可溶性ICAM1表达，改变白细胞黏附功能

细胞黏附分子是坐落于多种细胞表面的一类大分子糖蛋白，它通过介导细胞与细胞间、细胞与细胞外基质间的黏附用途参与一系列生理、病理过程，发挥要紧用途。在一些原因用途下，细胞黏附分子可以从细胞表面掉落进入血液循环，形成可溶性细胞黏附分子。Kishimoto等［14］在研究中发现，中性粒细胞培养上清液中可溶性ICAM的出现随着着细胞表面膜型细胞黏附分子的丧失，故推断sICAM是由细胞表面膜型细胞黏附分子掉落而形成的。正常人血清中有低水平的可溶性ICAM1，它与坐落于细胞表面的配体结合后，可抑制细胞过度黏附，从而参与细胞黏附功能的调节。但生理状况下，sICAM1抗黏附用途非常弱，仅有细微调节用途；而病理状况下，sICAM1水平升高，抗黏附用途显著增强，使白细胞黏附功能明显减少，从而致使免疫功能的降低。Komatsu等［15］察看到心肌细胞在正常状况下亦表达极少量sICAM1，普通免疫学办法没办法测试到其存在。在心脏遭受紧急损伤、心脏移植排斥反应、心肌缺血再灌注及TNFα等细胞因子用途下，心肌细胞膜表面sICAM1量可成倍增加。亦有人［16］将sICAM1水平作为充血性心力衰竭病情紧急程度的要紧监测指标之一。sICAM1表达降低可减轻白细胞之间及白细胞与血管内皮细胞之间的黏附，改变微循环［17］，从而起到抗组织损伤用途。

某些中药复方对sICAM1的表达有调节用途。彭汉光等［18］应用加味四逆散（柴胡、枳壳、白芍、甘草、白术、太子参、白花蛇舌草等）治疗肝郁脾虚病人时发现血清sICAM1水平较正常对照组显著升高，表现为非特异性免疫功能的低下，治疗后恢复到低水平状况，发挥它仅有些细微调节用途，保持免疫功能的正常。杨丁友等［19］也发现慢衰灵口服液（生黄芪、太子参、炮附子、川芎、黄精、葶苈子等）具备减少充血性心力衰竭病人血浆sICAM1水平有哪些用途。以上作者的研究都证实sICAM1低水平状况是保持细胞间稳态的必要条件，能抑制细胞过度黏附，特别是白细胞黏附，抑制炎症反应，减轻组织损伤。

3 调节CD11b/CD18表达，抑制白细胞内皮细胞黏附

炎症反应中黏附分子表达上调及内皮细胞白细胞黏附增加是炎症反应进步的要紧步骤，而多形核白细胞（polymorphonuclear leukocytes）的黏附分子CD11b/CD18介导此全过程［20］。正常状况下，CD11b/CD18仅在单核细胞和中性粒细胞膜上呈低水平表达。当病理状况下，其表达增加，通过与其配体――内皮细胞表达的ICAM1相互用途而介导白细胞与内皮细胞黏附，此为炎症的早期反应，是组织损伤的重点步骤。

近年来，海量的研究证实，动脉硬化过程是炎症反应参与的结果，抑制慢性炎症，可以预防血管病变［21］。
2型糖尿病病人运用中药复方治疗后，不只减少了炎症反应的细胞因子TNFα，抑制了多形核白细胞黏附分子CD11b/CDl8的表达，而且尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate, UAER）的降低与TNFα减少及黏附分子CD11b/CDl8的表达降低呈正有关。因而觉得，该中药复方可能是通过抑制白细胞的黏附、降低病人的炎症反应而发挥预防血管病变用途［22］。刘军等［23，24］察看了糖尿病大鼠大脑缺血再灌注后CD54和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数的变化，发现伴随CD54、CD8及CD11b阳性细胞数的增加，中性白细胞的浸润也随之增加，在时程上与CD54的增加同步，用丹参治疗后CD54的表达水平和外周血中白细胞CD8及CD11b免疫阳性细胞数及白细胞的浸润明显减少。这一结果进一步证实：调节CD11b/CDl8的表达可抑制白细胞血管内皮细胞黏附，进而减轻组织损伤。

4 调节淋巴细胞黏附功能，改变免疫功能

现已证明细胞间黏附的分子基础是细胞表面海量黏附分子的相互用途，在免疫反应发生时，体内产生很多白细胞介素1、TNF等细胞因子，上调细胞表面黏附分子的表达［25］，促进淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附，从而进一步促进免疫反应。

调整淋巴细胞黏附功能是近年的研究热门之一。中药黄连、黄柏的活性成分小檗碱具备多方面的药理用途，如抗菌、抗炎、抗癌等。研究结果显示［26］，小檗碱不只能抑制静止的及IL1、TNF激活的内皮细胞与淋巴细胞的黏附，而且可抑制IL1激活的淋巴细胞与血管内皮细胞的黏附，此用途主要通过抑制内皮细胞ICAM1的表达来完成，提示抑制内皮细胞ICAM1的表达是小檗碱抑制淋巴细胞与内皮细胞黏附的分子机制之一。淋巴细胞与内皮细胞的黏附有除CD18ICAM1以外的黏附分子介导，如极晚抗原4（very late antigen4, VLA4）与血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule 1, VCAM1）等［27］，所以小檗碱还可能通过抑制其他黏附分子的表达而抑制细胞黏附，也会通过使淋巴细胞CD11/CDl8的构型改变而减弱与内皮细胞的亲和力［28］。黄芪是研究较多的另一味中药，其活性成分黄芪多糖具备抗感染、抗肿瘤、抗辐射、抗衰老等多种药理用途。晚近的研究表明黄芪多糖是通过其免疫增强用途而发挥效果的。黄芪多糖用途于人脐静脉内皮细胞而不用途于淋巴细胞，通过促进HUEVC表面黏附分子ICAM1的表达而增强HUEVC与淋巴细胞黏附，促进淋巴细胞再循环，增强淋巴细胞与抗原的接触机会，从而扩大免疫反应，增强机体免疫功能［29］。

[1][2]下一页