摘要目的：讲解奥沙利铂的药理学和临床研究概况。办法：综述了1993～1997年的有关奥沙利铂的研究进展。结果：奥沙利铂抗瘤谱与顺铂不同，与顺铂无交叉耐药性，单药或与氟脲嘧啶/甲酰四氢叶酸钙联合治疗晚期大肠癌有较好疗效，而毒副反应较顺铂轻。结论：奥沙利铂是一个有前途的药物，有必要拓展进一步临床研究。

ABSTRACTOBJECTIVE：To brief the pharmacological and clinical stupes of oxaliplatin.METHODS:The advances in the study of oxaliplatin were reviewed.RESULTS:Oxaliplatin has an anticancer spectrum pfferent from cisplatin and has no cross-resistance with cisplatin.A better result has been obtained in treatment of advanced colorectal cancer with oxaliplatin alone or in combination with 5-fluorouracil and folinic acid with mild ADRs in comparison with cisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatin is a promising anticancer drug in chemotherapy but further stupes seem to be needed.

KEY WORDSOxaliplatin;Cisplatin;Colorectal cancer;PhaseⅡ clinical trial

自顺铂问世以来，各国研究者多年来试图制备DDP新的衍生物以减轻其紧急肾毒性。1981年卡铂进入临床，但其骨髓抑制用途限制了它的广泛应用。用1，2-二氨环己烷基团代替DDP的氨基，用其他带有阴离子残基的基团来取代氯原子，制备出一组dach的衍生物，从中离别出其左旋反式化合物，即奥沙利铂。

L-OHP是第三代铂类化合物，化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂。结构式见图1，分子式为C8H14N2O4Pt，分子水平397.33。它为白色晶体粉末，微溶于水，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。注射剂包装规格分别为50，100 mg/瓶。日本学者通过美国国立癌症研究所细胞株筛选，发现L-OHP对小鼠白血病L1210有效，法国的Roger bellon公司与Rhone-Poulence公司一同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期临床试验，现由瑞士德彪药物公司和法国赛诺菲公司继续开发。

1临床前研究

L-OHP的药理学特质与其他铂类药物相同，均以DNA为靶用途的部位，铂原子与DNA链形成交联，从而阻断其复制和转录。然而L-OHP与DDP的DNA结合动力学特征有明显差别。DDP的DNA结合动力学特征呈双向相，即快相结合需15 min，慢相结合需4～8 h，而L-OHP则在15 min内完成全部DNA结合。L-OHP与DDP在抑制RNA合成方面有哪些用途相同。

L-OHP在体外试验中对多种人、鼠肿瘤细胞系具备抗肿瘤活性，对人结肠癌、卵巢癌及黑色素瘤细胞系有抑制增生用途，对氟脲嘧啶耐药的HT29与CaCo2结肠癌细胞系有效。L-OHP与DDP之间无交叉耐药，对DDP已耐药的A2780卵巢癌细胞系、HT29结肠癌细胞系等均有效。在结肠癌细胞株HT29和CaCo2体外实验中，L-OHP与5-Fu联合应用有协同用途，而DDP与5-Fu无此用途。在铂克分子剂量相同的状况下，L-OHP对小鼠模型的成效至少与DDP相同，除此之外对DDP耐药的肿瘤细胞有效，如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型进行联适用药研究发现，L-OHP与环磷酰胺、5-Fu、丝裂霉素、DDP和CBP有协同用途。美国国立癌症研究所抗癌药物筛选中心对DDP和L-OHP活性的研究发现，二者抗瘤谱不同，相互间无交叉耐药性，L-OHP可用于对DDP抗拒者或与DDP联合用〔2，3〕。

在小鼠和兔身上进行了药代动力学研究。小鼠静注L-OHP后，血浆总铂的清除可分为迅速分布期与缓慢期。注射24 h后，组织内总铂量分布以脾、肾、结肠为最高，脑组织中含量极少。兔静注单剂量L-OHP或DDP后，前者在给药60 min后便可测到游离铂和超滤铂，而后者则要在90min后测出。L-OHP的肾廓清率、总廓清率、血浆蛋白结合率均大于DDP。

毒理学研究在犬实验中发现轻度的血液和消化道毒性，最大剂量下有轻度肾功能障碍，致死剂量下出现房颤，以上毒性均显著低于DDP〔4〕。

2临床研究

2.1Ⅰ期临床试验L-OHP的药代动力学与DDP相似，可用二室模型描述，分布相飞速，排除相非常慢，半衰期为24 h。给药3周后仍可测出残余铂，终末排出相非常长。在人体2 h内静注130 mg/m2时，总铂血浆峰值为5.1 μg/ml。静注结束时，50%的L-OHP已与红细胞结合，50%仍滞留在血浆内。血浆内L-OHP有75%与血浆蛋白结合。本品主要经尿排泄，给药后48 h内45%经尿排出，d 11经尿排出57%。粪排泄率非常低，11 d后仅达5%〔5〕。

1984年在法国和日本进行Ⅰ期临床试验，对多种给药办法进行评价，共125例病人参加。研究发现L-OHP血液学毒性发生率不高，且多为轻中度。与其他铂类化合物相同，L-OHP＞45 mg/m2时，大多数病人出现恶心呕吐，腹泻不容易见到。L-OHP剂量限制性毒性为剂量有关性、蓄积性、可逆的外周神经障碍，主要为感觉迟钝和/或肢端麻木，发生于咽部及口角的较少见，寒冷可诱发或加重症状，少数病人还可出现功能障碍。未见有肾毒性。全组无毒性死亡病例。Ⅰ期临床研究中同时初步察看了L-OHP的抗肿瘤活性，其中1例结肠癌病人获部分缓解。Ⅱ期临床的推荐剂量为130～135 mg/m2，短时静滴，每3周重复。

2.2Ⅱ、Ⅲ期临床试验自1957年以来，5-Fu一直是对晚期大肠癌效果最好的药物，为此研制出多种5-Fu的衍生物及增强剂，变换给药方法，选择不一样的联合策略，如此虽对晚期大肠癌的疗效有肯定提升，但仍有相当的距离。临床前研究表明，L-OHP对DDP耐药的结肠癌细胞株有效，小鼠模型中L-OHP与5-Fu有协同用途，在Ⅰ期试用中1例结肠癌病人获PR，为此L-OHP的Ⅱ期临床重点察看L-OHP对晚期大肠癌的疗效。共139例组织学证实的晚期大肠癌入组，均为5-Fu治疗后进展者，使用L-OHP130 mg/m2，2 h静滴，有效率达10%〔6〕。提示L-OHP与5-Fu无交叉耐药性。

在Ⅱ期临床多中心联适用药研究中，L-OHP与5-Fu、甲酰四氢叶酸钙联适用药共治疗437例病人，其中大多数是化疗后进展者。结果表明，L-OHP与5-Fu、FA联用有增效用途，缓解率31%～53%，其中3.5%～5.8%达完全缓解。其中86例病人化疗后行转移灶手术切除，52例大概治愈。De gramont等〔7〕使用L-OHP 100 mg/m2，d 1静点，5-Fu1.5～2 g/m2，24 h输注，加FA 500 mg/m2，每2周连用2 d，治疗46例5-Fu+FA治疗后转移病灶进展或辅助治疗后6月内复发者，结果获得1例CR和20例PR，有效率达46%。值得注意的是在其中22例预先经5-Fu+FA治后进展者中，10例获PR。中位无进展存活期7月，中位存活期17月。显示出L-OHP对晚期大肠癌的治疗用途及与5-Fu/FA的协同用途。Garufi等〔8〕使用L-OHP+5-Fu/FA二线治疗已对5-Fu/FA耐药的晚期大肠癌12例，三线治疗13例，可评价者24例，其中7例获PR，缓解期8.5月，中位存活12月。L-OHP的加入，可能使近1/3病人逆转了对5-Fu/FA的耐药，L-OHP与5-Fu间有协同用途和/或调节用途。Levi等〔9〕从1993年7月～1994年5月在欧洲8个肿瘤中心治疗初治转移性大肠癌98例，每周期用L-OHP100 mg/m2和FA 1 200 mg/m2，5-Fu剂量每周期增至2800～3 400 mg，并根据时间调整给药策略，64例有效，其中CR4例。12例术后发现肿块消失，86%已存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3种药物按时间调整给药治疗253例不可以切除的转移性大肠癌，其中115例预先同意过化疗，63例化疗后行手术治疗，完全切除43例，部分切除4例，未能切除16例。术后7例未发现肿瘤，20例切缘无肿瘤，预计中位存活超越37个月。这一高手术率和切除率进一步证实该策略对转移性大肠癌有效，中位存活期的延长则显示出有效化疗后完全切除的价值。

Bertheault C等〔11〕于1994年治疗50例晚期大肠癌，其中37例既往用过5-Fu+FA，13例初治。结果2例获CR，21例PR，缓解率达46.0%。

3不好的反应

3.1神经系统毒性可逆的外周感觉神经病变为剂量限制性毒性，主要表现为感觉异常和/或肢端麻木，在单药或联适用药中发生率为82%，50%为暂时性，19%为持续性，12%引起功能障碍。毒性反应症状一般与用药剂量有关。用药量达135 mg/m2时发生率为54%，150～175mg/m2为80%，200 mg/m2时为100%。伴随疗程增加，症状也会加重。与神经毒性有关的其他症状，如咽喉部感觉异常或痉挛也有发生，但能自行消退。寒冷可诱发或加重神经毒性〔12〕。

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